【澳门威斯尼斯人86829】持续葡萄糖监测新指标,美国儿童青少年1型糖尿病诊治推荐

原标题:干货必转!美国儿童青少年1型糖尿病诊治推荐

糖化血红蛋白作为临床重点关注的糖尿病相关指标,在血糖控制评估以及临床决策中占重要地位。但仅关注HbA1c可能会遗漏一些潜在的风险和临床效益(如某治疗方案可改善血糖波动而对HbA1c无明显影响)。随着持续葡萄糖监测的不断发展,CGM测定的多种葡萄糖指标在科研和临床中应用渐广,弥补了HbA1c的不足。其中,葡萄糖在目标范围内时间(time
in range, TIR)作为新指标,近年来逐渐引起重视。

来源:医脉通2017-11-25

澳门威斯尼斯人86829 1

一、TIR的定义

11月23日下午在CDS2017会场两江厅,来自南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)的杨涛教授对2016年发布的《中国1型糖尿病胰岛素治疗指南》进行了解读,详细内容如下。

近日,美国糖尿病学会(ADA)发布了新版儿童和青少年1型糖尿病立场声明。2018年ADA已停止发布新的立场声明,但本次声明依据2017年的标准而制定,声明为当前的儿童和青少年1型糖尿病护理标准提供了建议。该声明强调了1型糖尿病分期、诊断、血糖监测和管理、生活方式管理、自我管理、并发症和合并症的管理、从儿童到成人过渡期间的管理等内容。

1.TIR的定义:

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,大约占糖尿病的5%~10%,半数患者为青少年,终身需要依赖胰岛素,然而这种类型的糖尿病急慢性并发症多见,频发低血糖昏迷,致残致死早。杨涛教授通过流行病学数据展现给大家中国1型糖尿病患者的生存现状,即血糖控制差,并发症高发,预期寿命短和强化方案应用少。因此规范1型糖尿病患者胰岛素治疗很有必要,中华医学会糖尿病学分会制订了《中国1型糖尿病胰岛素治疗指南》,以期规范我国1型糖尿病胰岛素治疗,帮助患者达到良好的血糖控制,减少血糖波动,降低低血糖和糖尿病并发症的风险,提高患者生活质量、延长寿命。

本次立场声明的主题之一是“儿童并不是小的成人”,儿时发病的糖尿病与成人糖尿病不同,有不同的流行病学、病理生理学、生长发育因素和对治疗的反应。儿童的糖尿病管理不能从成人糖尿病护理中推断出来。在照顾儿童和青少年时,临床医生需要注意孩子不断变化的发育阶段,并必须适应儿童的需求和情况。及时的预判指导和护理协作有助于使成长中的患者及其家人能够实现无缝的儿童→青少年→年轻成人的过渡。

狭义的TIR是指24 h内葡萄糖在目标范围内(通常为3.9~10.0
mmol/L,或为3.9~7.8
mmol/L)的时间或其所占的百分比。在CGM报告中,TIR可以饼图的形式直观表示。通常所说的TIR为狭义的TIR,而广义的TIR可以指葡萄糖处于不同范围内的时间,临床中亦应对广义的TIR进行定量。在2017年《CGM临床应用国际专家共识》中,为了反映低血糖和高血糖事件的紧急性并指导临床决策,将低血糖和高血糖分为不同等级:血糖介于3.0~3.9
mmol/L和10.0~13.9
mmol/L分别属于1级低血糖和1级高血糖。出现1级低/高血糖时,需对患者进行密切的血糖监测,并根据实际需要采取相应措施;血糖<3.0
mmol/L和>13.9
mmol/L分别属于2级低血糖和2级高血糖,出现这种情况时,则需立即采取相关措施以改善低/高血糖状态;3级低血糖,又称为严重低血糖,无特定血糖阈值,指因发生意识障碍而需要他人援助的低血糖。广义的TIR应根据上述不同范围分别进行定量。当然,在临床应用中,通常将TIR与其他血糖指标结合起来以综合反映个体血糖全貌。

1型糖尿病胰岛素治疗原则

另一方面,儿童和青少年1型糖尿病的管理也不得外推为成年糖尿病的护理。

澳门威斯尼斯人86829 2

➤完全或部分需要外源性胰岛素替代以维持体内糖代谢平衡和生存。

诊断

图1 低/高血糖的分级

➤基础加餐时胰岛素是首选胰岛素治疗方案。

澳门威斯尼斯人86829 3

2.TIR的源起:

➤尽可能避免低血糖的前提下使血糖达标。

✓ 1型糖尿病的诊断应尽快进行。E

糖尿病控制与并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial,
DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study,
UKPDS)确立了HbA1c在血糖监测指标中的重要地位,但越来越多的证据表明HbA1c具有一定局限性:HbA1c无法提供每日低血糖或高血糖、短期血糖波动等相关信息,同一HbA1c数值可能对应不同的TIR值;HbA1c的水平受患者血红蛋白量、血红蛋白寿命等因素的影响,无法准确反映贫血、血红蛋白病、缺铁性贫血、妊娠等状态下患者的血糖控制情况;对个体来说,患者的HbA1c水平升高时,无法为临床工作者提供调整治疗方案的具体建议,且即使患者的血红蛋白水平处于正常范围,有研究表明HbA1c与平均血糖之间的关系存在相当大的个体间差异。

➤建议胰岛素治疗方案应个体化(兼顾胰岛功能状态、血糖控制目标、血糖波动幅度、低血糖风险)。


在急性病和没有典型症状的情况下发现孤立的糖尿或高血糖时,应在诊断1型糖尿病之前咨询儿科内分泌科医生。
C

澳门威斯尼斯人86829 4

➤可采用胰岛素泵治疗(持续皮下胰岛素输注)替代基础加餐时胰岛素的治疗方法。


基于病史、患者特征和实验室检查包括胰岛自身抗体检测等鉴别1型糖尿病、2型糖尿病、单基因糖尿病和其他形式的糖尿病。B

注:上图中灰色区域为3.9~10.0
mmol/L的葡萄糖控制目标范围;下图为A、B放大版情况说明;TIR:24
h为葡萄糖在目标范围内的时间

胰岛素治疗方案

1型糖尿病的分期

图2 糖尿病患者糖化血红蛋白为7%时可表现为不同血糖波动模式及TIR结果

三针的方案不能模拟胰岛素生理分泌,增加夜间低血糖及清晨高血糖风险,限定了进食时间、量、胰岛素注射时间;而基础+餐时能更好地模拟胰岛素生理分泌模式,方便调整饮食、运动、餐前血糖、胰岛素剂量。因此,每日多次注射胰岛素(MDI)可采取以下方案,见下表1。

澳门威斯尼斯人86829 5

1971年,测定毛细血管全血的血糖仪的发明,使日常血糖监测更为便利,患者利用血糖仪进行自我血糖监测可在一定程度反映患者的全天血糖波动情况,但难以察觉夜间隐匿性高/低血糖,且有耗时、痛苦等缺点。1999年问世的CGM技术使糖尿病监测技术的检体从血液转为组织间液,且可提供连续、全面的全天血糖变化信息,填补了HbA1c以及传统的SMBG的监测盲区,是糖尿病代谢监测的未来趋势之一。传统的CGM系统具有微创、使用寿命较短等缺点,且需同时进行SMBG用于校正,而新型的CGM系统无需校正,且传感器探头寿命可达2周,患者体验更佳。无创、寿命更长、价格更低廉、更便捷且更准确的CGM技术正迅速发展,未来有望完全取代基于指尖采血的血糖监测方式,亦使获取患者完整的血糖谱更为便利。基于CGM的新的指标,如TIR等将逐渐成为血糖监测的常规重要指标之一。

表1  1型糖尿病胰岛素治疗方案

澳门威斯尼斯人86829 6

TIR是一个简易、直观的指标,与糖尿病患者的个人诉求和生活质量密切相关。近期一项纳入了4
268例糖尿病患者的研究发现,达到最优的TIR是1型糖尿病患者自主选择某种治疗方案的最大动因。另一项在线调查纳入了3
455例糖尿病患者,发现TIR是1型糖尿病患者、有或无胰岛素治疗的2型糖尿病患者最关注的主要指标。此外与仅进行HbA1c监测相比,TIR可更好地反映急性血糖干预后的效果。2017年《CGM临床应用国际专家共识》推荐TIR为CGM标准报告中应包括的14个关键指标之一。

杨涛表格.jpg

糖尿病诊断标准

二、TIR的临床意义

与中效胰岛素相比,长效胰岛素类似物空腹血糖控制更好,夜间低血糖发生风险更低。与短效胰岛素相比,速效胰岛素类似物餐后血糖控制更好,总体低血糖发生风险更低。

澳门威斯尼斯人86829 7

CGM是计算TIR的最佳工具。如用SMBG数据计算TIR,一般要求检测点至少为7点。有研究表明CGM与SMBG计算的TIR结果相似,但CGM所提供的葡萄糖信息更全面,因此目前两种方法测定的TIR在研究中均有应用,但以CGM测定的TIR为主。

胰岛素泵治疗,通过人工智能胰岛素输入装置,可模拟生理性胰岛素分泌模式,速效胰岛素类似物在胰岛素泵治疗中更有优势。当MDI方案血糖控制不理想;频发低血糖和/或发生无症状低血糖;妊娠糖尿病;对胰岛素极度敏感;既往发生过黎明现象;需要强化血糖管理(有糖尿病并发症或病情需要时);MDI方案患者:有意愿,自我管理能力良好时可以选择胰岛素泵治疗,这也需要患者更积极地参与到自我管理及教育活动中。

✓ FPG ≥ 126 mg/dl(7.0 mmol/L)

1.TIR与糖尿病慢性并发症的关系:

特殊情况下的胰岛素治疗

或者

目前已有众多研究使用TIR作为评估血糖控制水平的指标,但关于TIR与糖尿病慢性并发症相关性的研究甚少。近期陆静毅等为探究CGM测定的TIR与2型糖尿病患者视网膜病变的相关性,纳入3
262例住院2型糖尿病患者。研究发现,DR更严重的患者的TIR更低、血糖波动参数更高。随着TIR四分位数的上升,各严重程度DR的患病率均显著下降,且DR的严重程度与TIR四分位数呈显著负相关。多分类Logistic回归分析显示,在校正了年龄、性别、体质指数、糖尿病病程、血压、血脂及HbA1c水平后,TIR与不同严重程度的DR仍显著相关。与最低四分位数相比,TIR位于最高四分位的患者发生任意严重程度DR的风险降低了47%,轻度非增殖性DR风险降低44%,中度非增殖性DR风险降低62%,威胁视力的DR风险降低47%。TIR与DR的相关性在进一步校正血糖波动参数后有所下降,但TIR与发生任意严重程度DR的相关性仍具有统计学意义。该研究表明,CGM测定的TIR与2型糖尿病患者DR有关,其相关性独立于HbA1c,提示TIR是一个有意义的血糖控制指标,应引起更多的重视。

T1DM自然病程中胰岛功能衰竭速度存在个体差异,需根据患者胰岛功能的衰竭程度和患者对胰岛素的敏感性差异,遵循个体化原则进行胰岛素治疗。

✓ 在OGTT期间2-h PG ≥ 200 mg/dl(11.1 mmol/L)

随后,Beck等发表的研究成果亦为支持TIR与糖尿病微血管病变的相关性提供了证据。该研究纳入了DCCT中的1
440例糖尿病患者,通过SMBG获取患者的7点血糖数据以计算TIR,并随访评估患者视网膜病变进展及微量白蛋白尿情况,结果发现TIR与微血管并发症的风险密切相关,TIR每降低10个百分点,DR进展的危险率增加64%,微量白蛋白尿进展的危险率增加40%,提示TIR可作为临床试验中的有效终点指标。

1.1型糖尿病蜜月期

或者

目前的研究尚存在一定局限性:首先研究仅探明了TIR与糖尿病微血管并发症的相关关系,对于二者的因果关系无法提供更多信息;此外,研究聚焦于糖尿病视网膜病变及肾病,尚未关注包括神经病变、心血管疾病等在内的其他糖尿病并发症。因此需要开展更多的研究来进一步探究TIR与糖尿病慢性并发症间的关系,为TIR在临床实践中的推广提供循证证据。

可选用每天≤3次的小剂量胰岛素(包括预混胰岛素)注射,维持血糖达标为准。监测血糖,当血糖波动大,不易控制,频繁调整胰岛素用量时,及时评估胰岛功能,改用胰岛素强化方案。

✓ HbA1c≥6.5%(48 mmol/mol)

2.TIR作为临床试验评估指标:

2.脆性糖尿病阶段

或者

Kowalski和Dutta[11]指出,目前临床中已引入众多糖尿病新疗法,但人群中HbA1c水平并未因此得到显著改善,因此以HbA1c为金标准进行的评估无法全面体现这些新治疗方案的临床价值。糖尿病临床试验所依赖的最佳评估指标之一是低/高血糖,可使用葡萄糖处于目标范围阈值之上和之下的时间及时间百分比,以及相应范围的曲线下面积来评估。此外,各降糖药物的药理学特征不同,受试者的血糖可能会在一天内的任意时段发生变化,而CGM是唯一可以对相关数据进行全天测定的工具,因此只有CGM可全面评估降糖药对血糖的作用。目前许多临床试验已将CGM用作疗效评估工具,将CGM测定的TIR以及其他血糖相关参数作为试验中血糖控制的重要指标。如为评估新型SGLT1/2双效抑制剂索格列净与胰岛素联合使用的疗效,Sands等将33例接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者随机分至索格列净组或安慰剂组,研究结束时索格列净组TIR从基线的54.0%提高至68.2%;与安慰剂组的40.2%相比,索格列净组全天血糖处于高血糖的时间下降至25%,且低血糖事件未增加,肯定了索格列净用于1型糖尿病患者的有效性和安全性。

建议使用胰岛素泵,或速效+长效胰岛素类似物方案,联合非促泌剂类口服药可能有助于减少血糖波动。

✓ 在有高血糖或高血糖危象典型症状的患者中,随机PG≥200 mg/ dl(11.1
mmol/L)。

由于临床试验的研究目的不同,计算TIR时所使用的葡萄糖目标范围并不完全相同。有学者将CGM测量的TIR(4.4~7.8
mmol/L)作为主要有效终点,发现在甘精胰岛素300 U/ml组和100
U/ml组之间TIR无显著差别,但使用Gla-300治疗的患者血糖曲线更平滑。Feig等纳入了325例怀孕和计划怀孕的1型糖尿病女性患者,比较了使用CGM或毛细血糖测定进行血糖监测对孕产妇血糖控制和新生儿健康结局的影响,发现在怀孕期间使用CGM的受试者TIR(3.5~7.8
mmol/L)更高、高血糖事件更少,严重低血糖事件和处于低血糖范围的时间与对照组无显著差别,新生儿健康状况显著提升。

3.儿童青少年1型糖尿病

儿童和青少年原发性糖尿病的流行特征

3.TIR与闭环系统的研发:

可采用短/中/长效胰岛素进行方案组合。目前CFDA批准部分胰岛素类似物用于儿童青少年:其中门冬胰岛素可用于2岁以上人群,赖脯胰岛素可用于12岁以上人群,地特胰岛素用于6岁以上人群,甘精胰岛素(在6~18岁人群的适应证正在获批过程中)。对于血糖明显升高且波动较大者需要加强血糖监测,适时调整胰岛素治疗方案。为了保证足够能量摄入,维持正常生长发育,可适当增加胰岛素用量。

澳门威斯尼斯人86829 8

美国食品药品监督管理局相关文件指出,TIR是评估闭环胰岛素输注系统能否将葡萄糖保持在预定范围内的标准参数之一。在评估TIR时,要同时评估高于和低于目标范围的葡萄糖值,并关注TIR与其他血糖指标的关系。Russell等比较了一种可穿戴式闭环胰岛素自动输注系统与胰岛素泵对1型糖尿病患者血糖的影响,发现该胰岛素自动输注系统将受试者血糖维持在3.9~10.0
mmol/L的时间更长,从而认为该装置可更有效地控制血糖。Tauschmann等比较了接受昼夜混合闭环胰岛素输注系统与传感增强型胰岛素泵治疗的1型糖尿病患者的血糖控制情况,将随机化后12周葡萄糖浓度在3.9~10.0
mmol/L范围的TIR作为主要终点,结果发现闭环组TIR明显高于胰岛素泵组,表明在血糖控制不佳的1型糖尿病患者中,混合闭环胰岛素输注系统可有效改善葡萄糖控制水平。

4.1型糖尿病合并妊娠

澳门威斯尼斯人86829 9

4.TIR与治疗方案的制定:

可采用短/中/长效胰岛素进行方案组合,或选择胰岛素泵治疗。CFDA批注的胰岛素类似物门冬胰岛素和地特胰岛素可用。由于拮抗激素、胰岛素酶的作用,妊娠中后期胰岛素需要量(尤其是日间胰岛素需要量)增加。分娩后2-3天胰岛素可减至原量的1/3-1/2,在妊娠前、妊娠期及产后均应保证营养充足、血糖控制良好。

*【澳门威斯尼斯人86829】持续葡萄糖监测新指标,美国儿童青少年1型糖尿病诊治推荐。
MODY是年轻或单基因糖尿病中成熟型糖尿病。

CGM的功能是监测组织间液的葡萄糖水平,其最终目标是改善糖尿病患者代谢控制水平,因此将TIR与其他血糖指标结合起来更具临床意义。可将HbA1c与2级低血糖时间联合,或将TIR与2级低血糖时间联合作为复合参数以评估临床试验中治疗方案的有效性。此外,HbA1c+低血糖+体重增加、HbA1c+血压+低密度脂蛋白胆固醇或HbA1c+血压+LDL-C+心血管疾病高危者服用阿司匹林+戒烟等也可以作为联合指标。基于以上评价指标的糖尿病综合管理方案强调在减少糖尿病并发症发生的同时,以患者为中心制定出个性化的治疗方案。目前治疗方案多基于HbA1c而制定,而HbA1c无法精确反映低血糖,因此可以通过TIR直观地识别出显著增加低血糖风险的治疗手段,并相应地对治疗方案加以优化,以减少低血糖事件。

血糖监测手段

**非典型糖尿病也被称为Flatbush糖尿病,1.5型糖尿病,易患酮症的糖尿病和特发性1型糖尿病。

三、未来展望

血糖监测对反映降糖治疗的效果及指导治疗方案的调整有重要的意义。血糖监测方法包括自我血糖监测(SMBG)、HbA1c和动态血糖监测(CGM)。其中SMBG是血糖监测的基本形式。

¶在北美,2型糖尿病在非裔美国人、西班牙裔、美国土著以及以加拿大为第一国际的儿童和青少年中占主导地位,在亚裔和南亚裔中较白种人中更常见。

HbA1c是糖尿病管理的重要指标之一,但即使HbA1c达标,患者仍然会有低血糖、急性高血糖、血糖波动过大等风险。CGM技术提供了包括TIR、低血糖、急性高血糖以及血糖波动等全方位的血糖参数,弥补了HbA1c的不足。已有一些研究和证据证明了TIR与糖尿病微血管并发症之间的相关性,并肯定了其在临床试验评估以及治疗方案制定等方面的积极意义。随着更多循证证据的积累,以及CGM研发的推进,使TIR未来有望超越HbA1c成为血糖控制与管理的主要评估指标之一。

【澳门威斯尼斯人86829】持续葡萄糖监测新指标,美国儿童青少年1型糖尿病诊治推荐。血糖评估方法

† 一般人口的镜率。

血糖评估指标包括空腹血糖、餐后血糖、HbA1c及血糖波动幅度。为了在达到代谢指标控制的同时,降低严重高血糖或低血糖事件的发生风险,需为每位1型糖尿病患者制订个体化的血糖控制目标。

§糖尿病(胰岛)相关自身抗胰岛素、胰岛细胞胞质、谷氨酸脱羧酶或酪氨酸磷酸酶(胰岛素瘤相关)抗体(IA-2,ICA512,ZnT8抗体,85%~95%)。

1.个体化糖化控制目标值

血糖管理:监测和治疗

【澳门威斯尼斯人86829】持续葡萄糖监测新指标,美国儿童青少年1型糖尿病诊治推荐。➤成人:HbA1c控制目标<7.0%;无低血糖史、病程较短、预期寿命较长及无明显心血管并发症者建议HbA1c<6.5%。

胰岛素

【澳门威斯尼斯人86829】持续葡萄糖监测新指标,美国儿童青少年1型糖尿病诊治推荐。➤儿童青少年:HbA1c<7.5%。

澳门威斯尼斯人86829 10

➤老年患者:无并发症且预期寿命长者,HbA1c<7.5%;合并轻中度并发症者HbA1c<8.0%;合并严重并发症、一般情况差者HbA1c<8.5%。


大多数1型糖尿病儿童应该给予强化胰岛素治疗方案如每日多次餐时胰岛素和基础胰岛素注射或连续皮下胰岛素输注。A

➤计划妊娠者:HbA1c控制到接近<7.0%。

血糖控制评估

2.低血糖事件的评估

澳门威斯尼斯人86829 11

定期评估和记录发生低血糖、严重低血糖、无症状性低血糖、症状性低血糖及相对低血糖事件的发生情况。


所有1型糖尿病儿童和青少年都应以每3个月一次的频率监测HbA1c,以评估其总体血糖控制。E

对于出现无症状性低血糖、或出现过1次或多次严重低血糖的患者,则重新评估其胰岛素治疗方案。


患有1型糖尿病的儿童和青少年,应考虑<7.5%的HbA1c目标,但应根据患者和家属的需求和情况进行个体化设置。E

出现无症状性低血糖或严重低血糖事件,应放宽血糖控制目标,严格避免近期再次发生这类事件的风险。


随着CGM装置使用的增加,在血糖控制的总体评估中应考虑除HbA1c以外的转归,如血糖在靶目标范围内的时间和低血糖发生率。E

【澳门威斯尼斯人86829】持续葡萄糖监测新指标,美国儿童青少年1型糖尿病诊治推荐。血糖监测

澳门威斯尼斯人86829 12


所有1型糖尿病儿童和青少年都进行多点血糖监测(最多6~10次/天),包括餐前和睡前,以及在运动、驾驶、疾病等特殊情况下或存在低血糖症状时需要评估安全性时。B

血/尿酮体监测

澳门威斯尼斯人86829 13


在长期或严重高血糖或急性疾病情况下,应监测1型糖尿病患儿的血或尿酮水平,以确定是否需要调整治疗或转至急诊。B

CGM

澳门威斯尼斯人86829 14


所有1型糖尿病儿童和青少年都应考虑使用CGM,无论是使用注射还是胰岛素泵治疗,作为帮助改善血糖控制的额外工具。CGM的益处与持续使用设备的依从性有关。B

自动胰岛素输注

澳门威斯尼斯人86829 15


自动胰岛素输注系统似乎可以改善血糖控制并减少儿童低血糖,应该考虑用于儿科1型糖尿病患者。B

相关文章

admin

网站地图xml地图