心理健康:第十届妇科内分泌疾病诊治与绝经期综合管理学习班精彩回顾,激素替代是否安全

谢梅青 中山大学孙逸仙纪念医院

2.手术并不能彻底清除病灶、复发几率高。

结语

MHT作为一种替代治疗,并不适用于围绝经期症状不严重、但希望留住青春或保持精力充沛的人群。应用MHT必须有明确指征、无禁忌证,且获得患者知情同意,应用时应加强乳腺监测,建议由乳腺外科医生密切随诊观察。

本文作者:北京协和医院乳腺外科 徐颖,林燕,王常珺,孙强(通信作者)

文章来源:协和医学杂志,2018,9(4):332-335.

(封面图片来源于网络,仅供学习使用)

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由中国整形美容协会女性生殖整复分会主办、广东省整形美容协会女性生殖整复分会协办、中山大学孙逸仙纪念医院承办的“第一届生殖内分泌疾病全生命周期诊治学习班暨生殖抗衰老论坛”于2018年8月31日在广州顺利举行!论坛围绕女性生殖保健、生育力保护、整体康复进行了深入学习和探讨,大家风雨无阻,广东大厦国际会议厅座无虚席。

绝经激素治疗与乳腺癌发病风险

绝经激素治疗是以雌激素补充为核心的治疗,在有子宫的女性治疗中往往需联合雌激素和孕激素。

绝经激素治疗真的安全吗?是否增加乳腺癌的风险?

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北京协和医院妇科内分泌和乳腺外科专家就此展开讨论并达成共识:

绝经激素治疗可增加乳腺癌风险,应用时需全面评估风险与收益;MHT存在用药窗口期、用药指征、禁忌证,应用前需告知患者相关风险并取得知情同意。

但对天然孕激素、替勃龙及单雌激素治疗是否增加乳腺癌发生风险等问题仍存在争议。

从卵巢功能开始衰退至绝经后1年称为围绝经期,这一时期的女性处于雌激素缺乏状态,进而导致骨关节肌肉疼痛、疲乏、失眠、潮热、出汗等症状以及骨质疏松、心血管和脑血管疾病等。绝经激素治疗(MHT)从20世纪40年代起即进入人们视野,主要用于治疗更年期妇女在围绝经期出现的症状,同时可预防绝经相关的老年退化性问题。MHT以雌激素补充为核心,并应在有子宫的女性中添加孕激素,目的是保护子宫内膜。

乳腺癌在全球女性癌症发病率中居首位,每年新增患者168万例,占女性年新增癌症患者的20%;其死亡率占女性癌症死亡率的第5位,每年新增52万例。在中国,女性乳腺癌发病率高于其他癌症。乳腺作为雌、孕激素的靶器官,月经初潮早、绝经晚、雌激素暴露时间长是公认的乳腺癌高危因素。中国女性乳腺癌发病特点与西方有所不同,发病高峰年龄为45~55岁,比西方女性提早10~20年,故中国女性乳腺癌发病高峰与围绝经期部分重叠,MHT增加了此期雌激素或孕激素的暴露,是否亦会进一步增加乳腺癌的发病风险?

北京协和医院妇科内分泌和乳腺外科医生对上述问题进行了充分探讨,达成了一些共识,同时对部分问题仍存在争议。

穆教授首先为我们讲述了早发性卵巢功能不全(POI)的定义、病因、临床表现和诊断标准。其治疗包括生活方式的调整、激素补充治疗、POI患者的青春期诱导及卵巢移植。其中,穆教授针对卵巢移植作了详细的讲解,包括发展历史、卵巢移植的种类、影响卵巢移植是否成功的因素、临床意义,并介绍了原始卵泡体外激活技术(IVA)。

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原标题:权威对弈:激素替代是否安全?

杨冬梓 中山大学孙逸仙纪念医院

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单用雌激素治疗是否增加乳腺癌发病风险?

妇科内分泌医生:部分妇科内分泌医生认为单用雌激素进行MHT是相对安全的。

从缓解绝经相关症状来说,MHT是最有效的治疗措施之一。但这一治疗方法在历史上并非一直被认同。其经历了2次“大起大落”。这2次的“落”并非因为其疗效出现了问题,而是与风险有关。第1次与子宫内膜癌相关,因为当时的激素治疗仅是补充雌激素,并未补充孕激素;第2次即与乳腺癌相关,2002年WHI研究认为其增加了乳腺癌与心血管疾病风险,使MHT又一次进入低谷。

分析:WHI研究是一项美国多中心随机对照研究(RCT),研究对象为50~70岁围绝经期女性。

该研究分为两部分,一部分是雌激素联合孕激素与安慰剂的对照研究,另一部分是单雌激素与安慰剂的对照研究。

雌激素联合孕激素组和单雌激素组分别纳入围绝经期女性16 608名和10
739名,此研究在20世纪90年代启动,于2002年和2004年分别被提前叫停。

后续随诊至2014年12月,由于患者基线年龄偏大,随诊18年中死亡人数已达7000多。MHT及安慰剂组的总体死亡率相仿,两组并无统计学差异。

单用雌激素对乳腺癌的影响方面,WHI研究的数据显示,随着随访时间延长,乳腺癌的风险呈降低趋势(HR=0.79,
95% CI:0.67~0.97)。

因此,根据WHI研究的最新随访结果,部分妇科内分泌医生认为单用雌激素进行MHT是相对安全的。

乳腺外科医生:对于单用雌激素进行MHT是否增加乳腺癌风险存在不同看法。

分析:多项研究包括WHI、百万妇女研究及10万以上入组人群的大型研究中,除WHI研究显示单用雌激素治疗具有保护作用外,其他研究均显示单用雌激素治疗会增加乳腺癌发病风险,

如百万妇女研究中单雌激素治疗风险比为1.38(95% CI:1.32~1.44),

Stahlberg 等的研究中风险比为1.95(95% CI:1.15~3.32),

Nurse研究中风险比为1.21(95% CI:1.07~1.36),

Simin等的研究中风险比为1.14(95% CI: 1.08~1.22),

而包含35项研究300多万人的Meta分析中风险比为1.04(95% CI:1.05~1.22)。

因此,不能仅凭一项被叫停的研究即判定应用雌激素会降低乳腺癌发病风险,而这项研究被叫停恰恰是因为乳腺癌的发病风险增加。何况,此后更多的研究提示了雌激素应用会增加乳腺癌发病风险。

胡教授首先为我们讲解了外阴阴道萎缩性疾病的发生病因(低雌激素、阴道结构萎缩、阴道微生态失衡、感染机会增加)及临床表现,尤其着重介绍了外阴硬化性苔藓的症状体征。阴道萎缩疾病相关治疗包括激素治疗及非激素治疗,其中激素治疗主要是通过阴道局部使用雌激素及全身使用雌激素来改善外阴阴道症状,非激素治疗则通过透明质酸进行阴道保湿和胶原蛋白进行阴道润滑来缓解症状。

王良岸 中山大学孙逸仙纪念医院

替勃龙是否增加乳腺癌发病风险?

妇科内分泌医生:部分认同替勃龙降低绝经后女性乳腺癌的发生率。

分析:替勃龙的成分为7-甲基异炔诺酮,在人体内共有3种代谢产物,并在不同组织表现出不同的作用。

在骨、中枢、阴道中位具有温和的雌、孕激素作用,在乳腺组织中具有明显的孕激素及抗雌激素作用,在子宫内膜中则具有温和的雄激素及孕激素作用,在细胞及动物实验中显示替勃龙可抑制乳腺导管及腺泡发育。

LIFT 研究显示,替勃龙降低了绝经后女性乳腺癌的发生率(HR= 0.32,95% CI:
0.13~0.18)。

乳腺外科医生:部分认为替勃龙的使用增加乳腺癌风险。

分析:实际上,
LIFT研究在研究之初即因替勃龙引起的卒中风险而被叫停,而在其他研究中,替勃龙的使用均显著增加了乳腺癌风险。

百万妇女研究中替勃龙治疗风险比为1.38(95% CI:1.25~1.52),

心理健康:第十届妇科内分泌疾病诊治与绝经期综合管理学习班精彩回顾,激素替代是否安全。Nurse研究中风险比为4.27(95% CI:1.74~10.51),

心理健康:第十届妇科内分泌疾病诊治与绝经期综合管理学习班精彩回顾,激素替代是否安全。Simin等的研究中风险比为1.36(95%
CI:1.25~1.49),而Meta分析提示风险比为1.47(95% CI:1.20~1.75)。

《PCOS患者口服避孕药管理》

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雌激素联合孕激素治疗是否增加乳腺癌发病风险?

(1)雌激素联合孕激素治疗增加乳腺癌发病风险

妇科内分泌医生:首先认同雌激素联合孕激素治疗的确增加乳腺癌发病风险。

心理健康:第十届妇科内分泌疾病诊治与绝经期综合管理学习班精彩回顾,激素替代是否安全。分析:在WHI研究中,乳腺癌风险随着随访时间延长而增加,5年左右超过安慰剂组;随诊11.3年时的结果显示,雌激素联合孕激素治疗增加了乳腺癌的发生率(HR=1.28,95%
CI: 1.11~1.45)和全因死亡率(HR=1.96, 95% CI:1.00~4.04)。

乳腺外科医生:同样认同雌激素联合孕激素治疗增加了乳腺癌发病风险,至于是否选择更好的孕激素方案即可避免这种风险,目前尚无明确证据。

分析:心理健康:第十届妇科内分泌疾病诊治与绝经期综合管理学习班精彩回顾,激素替代是否安全。在WHI研究中,雌激素联合孕激素治疗5.6年时因其增加了乳腺癌发生风险(HR=1.28,95%
CI: 1.11~1.45)而被叫停,且干预结束后风险仍持续增加。

该研究的另一篇分析显示,雌激素联合孕激素治疗组发生乳腺癌淋巴结阳性患者明显多于安慰剂组,乳腺癌全因死亡率亦显著高于安慰剂组(HR=1.96,
95% CI:1.00~4.04,P=0.049)。

百万妇女研究中雌激素联合孕激素治疗风险比为1.96(95% CI:1.90~2.02),

Stahlberg 等的研究中风险比为3.02(95% CI: 1.80~5.05),

Nurse研究中风险比为1.59(95% CI:1.42~2.22),

Simin等的研究中风险比为1.04(95% CI:1.01~1.06),

而Meta分析中风险比为1.72(95% CI: 1.55~1.92)。

故可确定,雌激素联合孕激素治疗增加了乳腺癌发病风险。

心理健康:第十届妇科内分泌疾病诊治与绝经期综合管理学习班精彩回顾,激素替代是否安全。(2)合适的孕激素是否不增加乳腺癌发病风险?

乳腺外科医生:认为雌激素联合孕激素治疗增加乳腺癌风险与孕激素的选择有关。

分析:尽管认同雌激素联合孕激素治疗导致乳腺癌发病风险增加,但WHI研究应用的雌激素为结合雌激素,孕激素是安宫黄体酮(一种古老且价格低廉的合成孕激素)。

而法国和芬兰用同样的雌激素配伍不同的孕激素研究其对乳腺癌发病风险的影响,配伍天然孕激素组并不增加乳腺癌发病风险,但配伍除地炔孕酮外其他合成孕激素组均增加了乳腺癌发病风险。

国际绝经协会在2016版指南中指出,微粒化孕酮(天然黄体酮)与地炔孕酮和雌激素联用可能比其他合成孕激素导致乳腺癌的风险低。

故认为雌激素联合孕激素治疗增加乳腺癌风险与孕激素的选择有关。

乳腺外科医生:目前关于天然孕激素的研究数量及样本量均偏少,不足以证明天然孕激素不增加乳腺癌的发病风险。

分析:相反,法国E3-N研究2014年发表的结果显示,雌孕激素替代治疗在中位使用时间6.1年、中位随访时间11.2年时,雌激素+微粒化孕激素或雌激素+去氢孕酮组也发现乳腺癌发病风险增加(RR=1.31,95%
CI:1.15~1.48)。

郑峥教授《AUB-O激素止血(how)》

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小结

(1)共识

在现有文献、数据复习和讨论的基础上,妇科内分泌和乳腺外科医生达成了如下一致共识:MHT可增加乳腺癌风险,但不应因其增加了乳腺癌风险即否定这一治疗方案,个体应用时需全面评估风险与获益;MHT存在用药窗口期、用药指征、禁忌证,应用前需告知患者相关风险,并取得知情同意。

MHT指征包括:(1)严重绝经相关症状:潮热、出汗、抑郁、焦虑等;(2)泌尿生殖道萎缩相关症状:阴道干涩、疼痛,排尿困难,性交痛,反复发作的阴道炎,反复泌尿系感染,夜尿、尿频和尿急;(3)有骨质疏松症的危险因素(低骨量)及绝经后骨质疏松症。有上述症状的女性需由妇科内分泌专科医生进行全面评估,除外MHT禁忌证(与乳腺相关的禁忌证包括已知或怀疑患有乳腺癌)。有高催乳素血症、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史者需慎用。

MHT窗口期:刚绝经或绝经未满10年(60岁以前)应用MHT的患者需每年进行体检,是否继续应用取决于综合评估适应症、禁忌证及患者是否愿意继续使用。

(2)争议

妇科内分泌医生认为天然孕激素并不增加乳腺癌发病风险,对此,乳腺外科医生认为目前证据尚不足以证明天然孕激素的安全性。对于替勃龙及单雌激素治疗是否增加乳腺癌的发生风险亦存在一定争议,尚需更多临床研究加以证明。

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叶喜阳 深圳市人民医院

付晓东 广州医科大学基础学院

穆教授首先为我们讲述了早发性卵巢功能不全(POI)的定义、病因、临床表现和诊断标准。其治疗包括生活方式的调整、激素补充治疗、POI患者的青春期诱导及卵巢移植。其中,穆教授针对卵巢移植作了详细的讲解,包括发展历史、卵巢移植的种类、影响卵巢移植是否成功的因素、临床意义,并介绍了原始卵泡体外激活技术(IVA)。

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学术讲座

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4.药物具有局限性。药物的疗效是暂时的,停药后即复发。药物的效果不佳,且副作用大,如COC和曼月乐用于腺肌瘤对于缩小病灶的疗效不确切,GnRH-a价格昂贵,并且会产生围绝经症状。

郑峥教授给我们讲解了女性性交痛的定义,可根据临床表现的不同程度、不同疼痛部位及不同发生时间分为不同的类别。郑教授结合自己的诊疗体会形象生动地讲解了对性交痛的诊断过程,并着重介绍了分别针对外阴、阴道、盆底肌的三阶梯疗法有效治疗女性性交痛这一困恼一部分女性的难言之隐。

心理健康:第十届妇科内分泌疾病诊治与绝经期综合管理学习班精彩回顾,激素替代是否安全。原标题:第一届生殖内分泌疾病全生命周期诊治学习班精彩回顾

叶教授讲述了高龄女性生育力随年龄增加下降的病理生理机制,特别介绍中医药治疗(和颜坤泰胶囊)可以通过改善内膜容受性、改善卵巢储备并增加卵巢反应性等来改善高龄女性的妊娠结局。

5.药物治疗期间不能怀孕。

谢梅青教授《AUB-O的内分泌治疗精准路径》

穆玉兰 山东省立医院

李荔教授《AUB-O激素调经(how)》

《PCOS最新国际指南解读》

盛教授从中医角度为我们讲解了生殖孕育“肾—天癸—冲任—胞宫轴”的概念以及中医对排卵障碍的认识,并从辨证论治、中药周期疗法、针刺治疗等中医学方法来改善生殖轴的功能。

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《MHT与神经科常见病》

3.多个指南推荐手术。

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郑峥 深圳市妇幼保健院

《妇科内分泌验单解读》

杨教授为我们对FSH、LH、PRL、E2、P、T等激素测定结果的临床意义逐一讲解,并强调不能只关注验单,需结合患者的临床表现、年龄、使用药物等因素,并通过一系列闭经、高密乳素血症、多囊卵巢综合征、性早熟等具体病例来解读分析相应的验单所代表的临床意义。

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王文军 中山大学孙逸仙纪念医院

徐苓教授用丰富的图表、深入浅出地讲解了卵巢的解剖及生理功能、生殖轴的正负反馈调节。有助于对H-P-O轴调节功能异常导致的妇科内分泌疾病的辨识和制定激素治疗方案。大家受益匪浅。

反方主要论点:

刘教授通过数个关于MHT防治痴呆的研究,指出MHT对已患痴呆患者并不能改善认知症状,但在绝经早期使用可降低痴呆风险,在绝经后晚期启动MHT没有益处。解释雌激素预防脑血管疾病的原理可能在于雌激素可降低低密度脂蛋白。对于围绝经期抑郁障碍,MHT加抗抑郁药是目前较认可的治疗方案。

《妇科内分泌验单解读》

《从最新研究结果和指南共识解读MHT的乳腺癌风险》

6.要相信广大妇科医生的手术技术。

杨教授为我们对FSH、LH、PRL、E2、P、T等激素测定结果的临床意义逐一讲解,并强调解读妇科内分泌验单需结合患者的临床表现、年龄、使用药物等因素。通过一系列闭经、高密乳素血症、多囊卵巢综合征、性早熟等具体病例来解读分析相应的验单所代表的临床意义。

《性交痛的三阶梯治疗》

《性交痛的三阶梯治疗》

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辩论题目:子宫腺肌瘤合并不孕的治疗优选:药物还是手术?

吕淑兰 西安交通大学医学院第一附属医院

1.强调手术对子宫的有创性,可增加妊娠时子宫破裂风险。

谢教授首先用数个临床病例介绍了先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的发病过程、临床症状、体征及病因,并阐述了女性CAH的一系列健康危害。必须对CAH患者进行全程管理,包括对外生殖器的整复及药物治疗,对不同年龄段的患者作出个体化治疗目标:对青春前期患者应尽量获得接近正常身高、预防性早熟及男性化;对青春期患者应调节卵巢功能、促进月经来潮;对生育期患者应促进排卵、促进生育治疗;对于生育后患者应降低高雄、调整月经周期、保护内膜等治疗。

叶教授首先给我们讲述了高龄女性生育力随年龄增加下降的病理生理机制,并介绍中医药治疗(和颜坤泰胶囊)通过改善内膜容受性、改善卵巢储备并增加卵巢反应性等来改善高龄女性的妊娠结局。

杨欣 北京大学人民医院

正方主要观点:

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谢教授阐述了雌激素通过扩张血管、保护血管内皮、改善糖脂代谢等机制对女性心血管有保护作用。中国女性绝经后随年龄增长,代谢综合征患病率上升。通过一系列临床研究来介绍研究雌激素对心血管事件发生风险的历史进程,MHT用于有症状的绝经过渡期和绝经后早期女性,利大于弊,心血管能受益,不会增加心血管疾病死亡率和全因死亡率的“时间窗”结论。

精彩辩论

精彩辩论

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《阴道萎缩疾病与生殖健康》

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广东省医师协会终身名誉会长王智琼女士为开幕式致辞。

《阴道萎缩疾病与生殖健康》

杨欣 北京大学人民医院

谢梅青 中山大学孙逸仙纪念医院

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《POI与卵巢移植》

《高龄不孕的中医药治疗策略》

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针对复杂的、容易混淆的排卵障碍性异常子宫出血的诊治问题,由广东省医学会妇产科分会妇科内分泌学组副组长谢梅青教授和姚吉龙教授组织的“广东省AUB-O内分泌精准治疗专家协作组”在“AUB-O诊治工作坊”中,逐一解读了“AUB-O内分泌精准治疗路径“的内容。包括:

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2.腺肌瘤是局限性病变而非弥漫性病变,手术可以切除病灶,手术能解决痛经、月经过多等问题,还可以检查盆腔情况,如输卵管情况,排除不孕的其他因素。另外,手术还能取病理活检,排除恶性疾病。文献报道手术可明显提高术后妊娠率、活产率。

陈教授引用多个MHT的大型临床研究结果为我们讲述研究MHT与乳腺癌发生风险的历史进程。WHI研究过程中的一系列结果表明MHT不影响全因死亡率,但结合雌激素加安宫黄体酮联合治疗比单雌治疗的乳腺癌发生风险更高;MWS研究则表明单雌治疗是增加乳腺癌风险;法国E3N队及Finnish队列研究则表明不同类型孕激素所致乳腺癌风险不同,微粒化黄体酮或地屈孕酮比人工合成的孕激素对乳腺更安全;2017年的一个META分析表明雌激素治疗可降低乳腺癌死亡率和全因死亡率。因此MHT对乳腺癌发生率的影响尚无定论。评估MHT对乳腺癌风险应该个体化分析,可通过优化MHT,最大限度降低乳腺癌风险。

6.手术花费昂贵。

付教授为我们讲述了雌激素替代疗法的历史,介绍数个雌激素与心血管疾病影响的研究,验证了时间窗的假说:越早补充雌激素,越能起到心血管保护作用。并介绍他带领的研究团队在“FSH与动脉血管粥样硬化发生关系”及“雌激素抗动脉粥样硬化的实验研究”中的最新研究成果。

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随着人类寿命延长,中国绝经女性人数逐年增加。郁琦教授为我们列举了绝经的危害:包括血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩、骨质疏松、心脑血管疾病,并用大量流行病学数据为我们介绍了国内外绝经激素补充治疗的研究历史过程,同时鼓励国内同行做相关的随机双盲的前瞻性研究。鼓励中国从事绝经学研究和绝经管理的妇产科医生在以下方面开展研究:验证窗口期理论、低剂量的研究、孕激素的研究、不同给药途径、非激素类药物治疗效果等。

5.指南提到药物+辅助生育技术是首选的治疗方案。

胡丽娜 重庆医科大学附属第二医院

杨教授为我们解读了最新PCOS指南共识的看点,对PCOS的诊断更偏重临床的症状,实验室检验及B超表现只是作为临床症状的补充。阶段性的治疗包括月经周期的调整及促进生育,持续性治疗则包括保护子宫内膜、预防心脑血管疾病、改善胰岛素抵抗和代谢异常等。强调对PCOS患者的综合长期管理:首先应全面评估、建立慢病档案、代谢异常纠正、定期随访(通过微信公众号、云端工作室)等。

谢教授为我们讲述了MHT是治疗措施,适应症包括:绝经相关症状、生殖泌尿道萎缩、绝经相关的低骨量及骨质疏松症(A级推荐),过早低雌激素状态(B级推荐);及MHT禁忌症等。介绍不同MHT方案的适用人群,分析和对比了口服和经皮雌激素的特点,不同孕激素的特点,应根据患者的治疗需求、基础疾病、潜在风险、受益风险评估、用药方式喜好等实施个体化MHT方案,根据不同的需求选用雌孕激素序贯疗法、联合疗法、雌激素局部用法等。推荐天然雌激素和天然孕激素和最接近天然的孕激素地屈孕酮作为MHT的药物选择。口服最常用,对血脂有益,经皮血栓风险低;左炔诺孕酮宫内缓释系统对子宫内膜保护作用最好;替勃龙是唯一同时能发挥雌激素、孕激素、雄激素作用的药物。

中整协女性生殖整复分会成员古梅教授、杨冬梓教授为开幕式致辞。

《男性化性CAH诊治误区与生殖管理》

杨冬梓 中山大学孙逸仙纪念医院

在“绝经激素治疗MDT”环节,通过妇产科医生和心血管、神经内科、乳腺科医生的对话,从受益和风险角度,各专科医生阐述了各自的观点,有了多学科思维的碰撞,也有对共同问题认识的统一。

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